С Иоанно-Предтеченским собором связано немало важных событий — от архитектурных перестроек до особых страниц в истории страны.
Расширение храма в конце XIX века.
Первоначальный однопрестольный храм быстро перестал вмещать всех прихожан, особенно в большие праздники. В 1886 году по благословению епископа Нафанаила заложили два придела. Северный (Никольский) освятили 27 декабря 1887 года, а южный (во имя иконы Божией Матери «Утоли моя печали») — 3 июня 1888 года. Деревянные иконостасы новых приделов выполнены в готическом стиле и представляют художественный интерес.
Объединение общин в 1930 году.
В ходе масштабной антицерковной кампании закрыли другие екатеринбургские храмы — Александро-Невский собор и Всехсвятскую церковь ВИЗа. Их духовенство и прихожане объединились с Иоанно-Предтеченским храмом. В него перенёс свою кафедру митрополит Свердловский и Уральский Григорий (Яцковский), который в тот период находился в разрыве с Московской патриархией.
Статус кафедрального собора.
С началом Великой Отечественной войны гонения на Церковь ослабли. В Свердловске органы НКВД предписали протоиерею Николаю Андриановскому вернуться к служению в соборе (до войны он был вынужден оставить его из-за непосильных налогов). А 7 сентября 1943 года указом Патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского) на Свердловскую кафедру был назначен архиепископ Варлаам — и Иоанно-Предтеченский собор официально стал кафедральным собором Свердловской епархии. Учитывая, что с 1960-х годов Свердловский архиерей одновременно возглавлял Курганскую и Челябинскую епархии, храм почти три десятилетия оставался главным на всём Урале. При этом вплоть до 1988 года в соборе действовал запрет на колокольный звон — его разрешили лишь в период перестройки.
Модернизация середины XX века.
В 1957 году к собору пристроили деревянные тамбуры с правой и левой сторон — это увеличило вместимость на 80–100 человек. Алтарную часть тоже расширили деревянными верандами. Тогда же в левом подвале устроили требную комнату (для отпеваний и панихид), а в правом — крестильное помещение.